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Büllingen. – Die 16-jährige Cady zieht mit ihrer Mutter aus Kenia, wo sie zuhause unterrichtet wurde, zurück in die USA. Sie soll endlich auf einer Highschool mit Gleichaltrigen zusammenkommen, wie sie es sich wünscht. Dort nehmen die beiden Außenseiter Janis und Damian sie unter ihre Fittiche. Aber auch die so genannte Queen Bee, die von allen bewunderte und gefürchtete Regina George, und ihre beiden ergebenen Begleiterinnen Karen und Gretchen laden Cady in der Kantine an ihren Tisch ein. Geschmeichelt gesellt sich Cady zu ihnen, der Clique der „Plastics“, und lässt sich vorschreiben, was sie anziehen und mit wem sie sich nicht abgeben darf. Das Blatt wendet sich für Cady aber schnell, als sie sich in den Mitschüler Aaron verliebt, Reginas Ex-Freund. Nun zeigt Regina ihre Macht und schnappt sich Aaron wieder mühelos. Die verletzte Cady beschließt, unterstützt von Janis und Damian, unterstützt von Janis und Damian, sich an Regina mit ihren eigenen Waffen – perfiden Streichen und Intrigen – zu rächen.
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